Лейкоз

Лейкозы – это очень большая группа опухолевых заболеваний системы кроветворения.

Для того чтобы лучше представить себе что такое лейкоз, имеет смысл немного рассказать о принципах кроветворения, или как его называют в медицине, гемопоэза.

Все клетки крови возникают из гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), и проходят несколько стадий развития, пока не достигнут зрелого возраста и не смогут полноценно выполнять возложенные на них функции. Пока клетки незрелые, они находятся в органах кроветворения, в частности в костном мозге, и в норме в общий кровоток не выходят.

ГСК может дифференцироваться (развиваться) двумя путями:

  • В предшественников лимфоидных клеток, лимфпоэз.
  • В предшественников миелоидных клеток, миелопоэз.

Миелоидные клетки получили название от места своего развития, т.е. костного мозга (греч – mielos – костный мозг). В эту группу входят эритроциты, гранулоциты (нейтрофилы, базофилы, эозинофилы), моноциты и тромбоциты. Образование лимфоцитов помимо костного мозга происходит в лимфатических узлах, селезенке, тимусе.

Итак, во время гемопоэза происходит деление и созревание гемопоэтических стволовых клеток. Этот процесс происходит в несколько стадий:

  1. Стволовая клетка.
  2. Частично детерминированная стволовая клетка – т.е. ГСК уже определилась в направлении своего дальнейшего развития, она будет либо миелоидной либо лимфоидной клеткой.
  3. Унипотентная стволовая клетка – идет дальнейшее определение направления дифференцировки внутри своего класса, т.е. лимфоидная клетка может превратиться в предшественник Т- или В- лимфоцита, миелоидная  например в предшественник эритроцитов, тромбоцитов и др.
  4. Бласты – на этом этапе развития уже можно определить к какому ростку кроветворения принадлежит та или иная клетка, появляются признаки, характерные для каждого класса клеток: некоторые особенности строения, набор ферментов, рецепторов и т.д.
  5. Созревающие клетки.
  6. Зрелые клетки.

Классификация лейкозов

В зависимости от того, на каком уровне развития произошел сбой, выделяют острые и хронические лейкозы.

Для острых лейкозов характерно размножение незрелых клеток, т.е. бластов, поэтому их и называют бластными лейкозами. Острые лейкозы отличаются агрессивностью течения. Хронические лейкозы представлены уже созревающими или дифференцированными клетками, для них характерно более доброкачественное течение.

Также лейкозы обязательно классифицируют в зависимости от класса клеток, которые подверглись изменениям, например В-клеточный хронический лимфолейкоз, острый монобластный лейкоз и т.д.

Причины возникновения лейкозов

Лейкозы являются следствием возникновения мутаций в гемопоэтической стволовой клетке, т.е. клетке, из которой развиваются форменные элементы крови, например эритроциты, тромбоциты, лейкоциты. Этот факт подтверждает то, что при исследовании лейкозных клеток хромосомные перестройки обнаруживаются в 79-80% случаев, а точечные генные мутации в 20% случаев.

Для того чтобы развился лейкоз, должно произойти два события:

  • Первое событие – собственно возникновение мутации. При этом мутантная клетка либо уничтожается защитными силами организма, либо происходит сдерживание её роста.
  • Второе событие – это либо вторая мутация в уже измененных клетках, либо ослабление защитных свойств организма. При этом мутировавшая стволовая клетка начинает давать потомство. Факторы, вызывающие второе событие могут возникнуть как в период внутриутробной жизни человека, так и во взрослом возрасте.

Ученые выделяют несколько факторов, которые могут увеличивать риск возникновения лейкозов:

  • Наследственные факторы.
  • Иммунодефициты, как первичные, так и вторичные.
  • Радиационное воздействие, лучевая терапия, рентгеновское излучение .
  • Некоторые химические вещества и лекарственные препараты, например бензол, цитостатики.
  • Вирусы – Эпштейн-Барр и др.

Патогенез лейкозов

И так, мы уже выяснили, что все лейкозные клетки являются потомками одной родоначальницы, т.е. это клоны. Лейкемическая опухоль способна к самоподдержанию и угнетению нормального кроветворения, кроме того, лейкозные клетки со временем выходят из костного мозга, попадают в кровоток и могут расти дальше вне органов кроветворения.

Весь клон делится на две фракции:

  • Ростовая фракция – представляет от 30 до 50% клеток. Она активно растет и размножается.
  • Дремлющая фракция – представляет клетки, находящиеся в фазе покоя. Они периодически пополняют армию активно размножающихся клеток, поэтому терапия при острых лейкозах проводится циклами, имеющими определенные промежутки.

В течение лейкозов отмечают следующие закономерности:

  • На молекулярном уровне выделяют две стадии развития лейкозов – моноклоновую и поликлоновую. Моноклоновую стадию отличаться большей агрессивностью, устойчивостью к химиотерапии, изменением морфологических характеристик и т.д.
  • Лейкозный клон неминуемо приводит к угнетению нормального кроветворения, и в первую очередь, нормального гомолога опухолевых клеток. Поэтому пациенты страдают от симптомов, связанных с цитопениями – анемия, кровотечения, иммунодефициты.
  • Если появились внекостномозговые очаги лейкоза, то это значит, что опухоль перешла на новый уровень развития, т.к. появляется новый, адаптированный к условиям другой  среды субклон. При этом такие субклоны могут по-разному вести себя в различных тканях и даже иметь разную чувствительность к лекарственным препаратам.
  • Возникновение устойчивости к ранее эффективным препаратам также говорит о качественном изменении опухоли. Но бывают такие случаи, когда после очередного рецидива опухоль опять проявляет чувствительность к прежней терапии, это происходит в случае, если в рост и размножение вступили клетки клона, который был активен до предыдущего рецидива.
  • еще называют доброкачественной, на этом этапе развития лейкозные клетки представлены одним клоном. Далее могут возникать новые мутации в уже  имеющихся опухолевых клетках, тогда возникают субклоны, которые могут

Симптомы лейкозов

Обычно для лейкозов характерны симптомы анемии, иммунодефициты и интоксикации, которые проявляются бледностью, вялостью, слабостью, повышением температуры. Также может наблюдаться увеличение лимфоузлов, синяки на коже без конкретных травм, носовые кровотечения. В целом, клиника определяется формой лейкоза.

Острый лейкоз

Термин острый лейкоз (ОЛ) означает то, что опухоль представлена незрелыми, бластоподобными клетками. Раньше острый лейкоз в 100% случае заканчивался гибелью пациента в течение 3-х месяцев. Сейчас ситуация кардинально изменилась

В клиническом течении ОЛ выделяют несколько стадий – первая атака, период ремиссии, рецидив заболевания и терминальная стадия.

  • Первая атака – как правило, именно на этой стадии происходит постановка диагноза. В это время происходит накопление бластных клеток в костном мозге и выход их в кровь. Симптомы заболевания будут определяться тем ростком кроветворения, который поражен. Также характерны общие симптомы, такие как анемия, слабость, упорные инфекции, которые очень трудно поддаются лечению, склонность к кровотечениям, увеличение лимфатических узлов, селезенки. При ответе на химиотерапию, как правило,  наступает стадия ремиссии.
  • Период ремиссии – в этом периоде клинических симптомов как правило не бывает. В зависимости от лабораторных показателей выделяют период ремиссии с полным восстановлением, неполным восстановлением, цитогенетическую ремиссию  и т.д. В начале этого периода в крови еще циркулируют опухолевые клетки, поэтому химиотерапию продолжают еще некоторое время, чтобы уничтожить их. Если период полной ремиссии длится более 5 лет, то уже можно говорить о выздоровлении, в противном случае возникает рецидив.
  • Рецидив заболевания – характеризуется увеличением количества бластов в пунктате костного мозга. Бласты могут выходить в кровоток или образовывать внекостномозговые очаги лейкемической инфильтрации. Рецидивов может быть несколько, при этом обычно каждый последующий рецидив имеет более агрессивное течение, может возникать устойчивость к препаратам, которые раньше были эффективны.
  • Терминальная стадия – характеризуется тем, что никакие известные на сегодняшний день химиопрепараты не оказывают эффекта. Происходит полное угнетение всей системы кроветворения. Тем не менее, в ряде случав возможно проведение высокодозной полихимиотерапии и трансплантация костного мозга, но все равно, риск летального исхода очень велик.

Диагностика острых лейкозов

Для постановки диагноза исследуют кровь и костный мозг. Исследования проводят в несколько этапов:

На первом этапе подтверждают факт наличия заболевания. Для этого используют мазки крови и костный мозг. Миелограмму - это исследование пунктата костного мозга для определения количества и отношения всех форм клеток крови. Так, например, при острых лейкозах обнаруживают увеличение количества бластных клеток, угнетение ростков нормального кроветворения.

На втором этапе определяют к какой группе относится выявленное заболевание – острые лимфобластные лейкозы или миелобластные лейкозы. Для этого используют цитохимические и иммунологические исследования. Т.к. тип бластных клеток просто глядя в микроскоп отличить очень трудно, то используют дополнительные методы исследования:

  • Цитохимические исследования -  клетки окрашивают специальными красителями для того, чтобы определить клеточные структуры и ферменты, которые для каждого ростка кроветворения индивидуальны.
  • Иммунофенотипирование – определение на поверхности клеток специальных молекул (СD), которые позволяют четко определить её происхождение, степень зрелости и другие характеристики.

На третьем этапе проводят определение формы лейкоза и его индивидуальные особенности. Помимо иммунофенотипирования применяют генетические исследования, позволяющие выявить хромосомные перестройки и точечные мутации. Это позволит не только определить прогноз, но и подобрать максимально эффективное лечение.

Особенности симптомов отдельных форм острых лейкозов

  • Острый миелобластный лейкоз и миеломонобластный лейкоз – как правило заболевание начинается тяжело, имеется высокая температура, тяжелые инфекции, обусловленные угнетением иммунитета. В четверти случаев диагностируют поражение лейкозными клетками головного и спинного мозга и их оболочек (нейролейкемия). Могут возникать хлоромы – необычные опухоли с зеленым цветом кожи над ними. Опасность этого лейкоза заключается в том, что гибель пациента может произойти на  любой стадии процесса, даже если имеется только поражение костного мозга. Прогноз заболевания зависит от возраста пациента, у молодых он оптимистичнее. Частота ремиссии около 60-80%.
  • Острый промиелоцитарный лейкоз – раньше считался фатальной формой заболевания. Большинство таких больных погибало в течение нескольких недель после постановки диагноза от неконтролируемых кровотечений. Сейчас используются схемы лечения, содержащие протрансретиноевую кислоту, которые позволяют добиться ремиссии в 80% случаев.
  • Острый монобластный лейкоз – процесс редко выходит за пределы костного мозга, но отдельные группы лимфоузлов и селезенка могут быть увеличены. На поздних стадиях может возникать опухолевая инфильтрация внутренних органов и кожи.
  • Эритромиелоз – начинается с медленно нарастающей анемии, также уже на начальной стадии регистрируют снижение содержания и других форменных элементов крови – лейкопению и тромбоцитопению. Эритроциты склонны к разрушению, гемолизу. Характерно то, что большинство таких больных имеют в анамнезе химиотерапию или лучевую терапию.
  • Мегакариобластнвй лейкоз – редчайшая форма лейкоза, каких-либо специфических симптомов нет.
  • Острый лимфобластный лейкоз – до 85-90% больных это дети, пик заболеваемости приходится на 2-4 года. Происходит увеличение лимфатических узлов и селезенки одновременно с нарастанием количества бластов в костном мозге. Симптомы будут определяться местом локализации увеличенных лимфатических узлов (ЛУ), например при поражении ЛУ средостения может быть сухой кашель или одышка. При возникновении внекостномозговых поражений прогноз лучше, чем в случае миелобластного лейкоза. Даже при возникновении нейролейкемии продолжительность жизни пациентов может достигать нескольких лет на фоне чувствительности к терапии, при этом состояние больного вполне удовлетворительное.

Лечение острых лейкозов

Для лечения лейкозов в России используются собственные программы и протоколы. Продолжительность лечения составляет около 2-х лет. При этом часть лечения больные получают в стационаре, а часть амбулаторно.

Основные направления терапии лейкозов это специфическая химиотерапия, которая направлена на достижение и закрепление ремиссии, и сопутствующая терапия, которая направлена на борьбу с инфекционными осложнениями и интоксикацией, возникающей как в результате разрушения лейкозных клеток так и в результате действия химиопрепаратов. Также по показаниям проводят заместительную терапию и переливание компонентов крови при тяжелой анемии, критическом дефиците тромбоцитов, нарушении свертываемости крови.

Лечение острого лимфобластного лейкоза

Перед началом терапии определяют вид лейкоза и группу риска, терапия будет подбираться исходя из этих критериев. Если пациент входит в группу стандартного рика, то терапия будет проходить в 4 этапа:

  • Индукция ремиссии - самый первый и самый тяжелый период лечения, он проводится в стационаре. На этом этапе применяется интенсивная химиотерапия для того чтобы разрушить как можно большее количество лейкозных клеток. Помимо побочных действий лекарств, неблагоприятное воздействие оказывают и продукты распада опухоли, которые усугубляют интоксикацию. Поэтому в большинстве случаев проводится круглосуточная инфузионная терапия, т.е. стоит капельница.
  • Консолидация ремиссии – после первого этапа лечения в организме все еще сохраняются лейкозные клетки, поэтому дальнейшая терапия направлена на окончательное их уничтожение. Для этого могут использоваться схемы, применяемые на этапе индукции ремиссии, а могут применяться препараты, которые ранее не использовались.
  • Реиндукция ремиссии – периодические курсы химиотерапии, которые повторяются после достижения ремиссии, препараты, аналогичные используемым при индукции. Эта фаза лечения позволяет повысить надежность ремиссии.
  • Поддерживающая терапия – позволяет увеличить длительность ремиссии, продолжительность жизни пациентов и улучшение её качества. Чем более продолжительная первая ремиссия, тем благоприятнее прогноз. Если ремиссия длится более 5 лет, то уже можно надеяться на полное клиническое выздоровление.

В группах высокого риска после индукции ремиссии проводят 2 курса жесткой консолидации ремиссии, после этого оценивают полученный результат и проводят постконсолидационную терапию.

Лечение миелобластного лейкоза

Лечение миелобластного лейкоза проводится по схеме 7+3, это «золотой стандарт» лечения таких заболеваний. Терапия также имеет три периода: индукция ремиссии, консолидация и поддерживающая терапия. Только на этих этапах используются другие препараты.

Если до начала лечение был гиперлейкоцитоз, т.е. количество лейкоцитов превышало 100х109/л, то до начала основного лечения проводят терапию, направленную на снижение количества лейкоцитов ниже 50х109/л. В ряде случаев показан лейкоферез – извлечение лейкоцитов из кровотока.

Лечение промиелобластного лейкоза

После появление препарата трансретиноевой кислоты прогноз лечения больных промиелобластным лейкозом изменился кардинальным образом, из прогностически самой неблагоприятной формы острого лейкоза, он стала наиболее курабельным. Грубо говоря, этот препарат способствует дозреванию бластоподобных клеток в зрелые формы. Для определения чувствительности лейкозных клеток к терапии проводят молекулярно-генетические исследования, направленные на обнаружение особых хромосомных перестроек, в противном случае лечение будет неэффективным.

Кроме стандартных схем лечения могут использоваться другие терапевтические подходы:

  • Высокодозная полихимиотерапия с последующей трансплантацией костного мозга.
  • Переливание донорских лимфоцитов.
  • Использование таргетных препаратов и моноклональных антител.

Сопроводительная терапия при лечении лейкозов

Лейкоз сам по себе плюс химиотерапия приводят к значительному снижению функции кроветворения. Если эритроциты и тромбоциты можно восполнить с помощью переливания компонентов крови, то с лейкоцитами дело обстоит намного серьезнее, нужно время, чтобы они восстановились самостоятельно. Поэтому все больные на время лечения, особенно на первых этапах, нуждаются в особом режиме, который направлен на предотвращение и борьбу с инфекционными осложнениями.

Для этого проводят ограничение контактов с людьми, весь обслуживающий персонал использует стерильную одежду. В помещении, где находятся такие пациенты, несколько раз в день применяют влажную уборку с использованием растворов антисептиков. При малейшем подозрении на инфекции проводят диагностические исследования и назначают специальное лечение. Если количество лейкоцитов менее 1000/л, то больной помещается в специальную палату с особым санитарно-дезинфекционным режимом.

Хронические лейкозы

При хроническом лейкозе клетки крови развиваются до созревающего или зрелого состояния, но все равно не могут полноценно выполнять свои функции. Долгое время это заболевание может вообще никак себя не проявлять и диагностируется после случайных обследований, проводимых по другому поводу.  Из симптомов могут быть увеличение печени и селезенки, поражение лимфатических узлов, анемия.

Пока состояние пациента стабильное, говорят о моноклональной или доброкачественной стадии болезни. При появлении субклонов болезнь быстро прогрессирует и переходит в стадию бластного криза, большинство больных погибают именно на этой стадии.

Существует много видов хронических лейкозов, мы же рассмотрим наиболее часто встречающиеся:

  • Хронический миелобластный лейкоз.
  • Хронический лимфобластный лейкоз.

Хронический миелобластный лейкоз (ХМЛ)

ХМЛ является одной из самых распространенных форм лейкоза, на его долю приходится 20% случаев лейкоза у взрослых и 5 % случаев у детей. Причиной возникновения ХМЛ является хромосомная перестройка, которая приводит к возникновению филадельфийской хромосомы и образованию дефектного гена с-BCR/ABL. Лейкозные клетки теряют чувствительность к воздействию своего микроокружения, подавляют рост нормальных клеток крови, выходят из костного мозга и распространяются по всему организму. Период жизни клеток опухоли при ХМЛ в 10 раз больше, чем нормальных клеток.

Для подтверждения диагноза исследуют периферическую кровь и костный мозг. Обязательным является определение наличия филадельфийской хромосомы, в противном случае диагноз будет звучать как атипичный хронический миелолейкоз. Также проводят исследования на обнаружение гена с-BCR/ABL.

Лечение хронического миелобластного лейкоза

Лечение хронического миелобластного лейкоза проводят после постановки диагноза в амбулаторных условиях. Проводимая терапия будет зависеть от стадии заболевания:

  • 1 стадия – симптомы отсутствуют, количество лейкоцитов не превышает 40-50х109/л. В этом случае назначают гидроксимочевину.
  • 2 стадия  акселерации - для снижения лейкоцитов используется гидроксимочевина, которую сначала назначают в дозе 40-50 мг/кг/сут, а после достижения необходимого эффекта снижают до поддерживающей дозы. Альфа-интерферон – используют для достижения гематологической и цитогенетической ремиссии.
  • 3 стадия – бластный криз. Используют цитостатики, которые применяются для лечения острых лейкозов.

Большим событием в лечении ХМЛ стало появление нового препарата, который блокирует белок, продуцируемый дефектным геном г с-BCR/ABL. Этот препарат называется Гливек, он эффективен даже в стадии бластного криза. При применении этого лекарства достигается ремиссия, как клиническая, так и гематологическая, но уничтожение опухолевого клона не происходит.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток проводится для пациентов моложе 50 лет на первой стадии заболевания. В 70% случаев это приводит к полному выздоровлению.

Хронический лимфолейкоз

Хронический лимфолейкоз подразделяют на 2 вида:

  • В-форма.
  • Т-форма.

Существует несколько классификаций стадий развития ХЛЛ, мы приводим 2 из них

По Ret:

  • 0 стадия – характеризуется повышением содержания лимфоцитов к общем анализе крови, продолжительность этой стадии составляет около 10 лет.
  • 1 стадия – присоединяются клинические проявления – увеличение лимфатических узлов, в основном шейных, подмышечных и надключичных.
  • 2 стадия – присоединение спленомегалии – увеличения селезенки.
  • 3 стадия – аутоиммунная гемолитическая анемия – разрушение эритроцитов под действием собственного иммунитета.
  • 4 стадия – аутоиммунная тромбоцитопения – снижение количества тромбоцитов может приводить к кровотечениям.

Стадии В-ХЛЛ по Binet:

стадия

характеристика

Средняя продолжительность жизни

А

Гемоглобин и эритроциты в норме, увеличение лимфатической ткани менее чем в 3-х областях (лимфоузлы или селезенка)

14 лет

В

Гемоглобин и эритроциты в норме, увеличение лимфатической ткани более чем в 3-х областях (лимфоузлы или селезенка)

5-7 лет

С

Анемия (Н b меньше 100 г/л) или тромбоцитопения (количество тромбоцитов меньше 100)

2,5 лет

 

Диагноз хронического лимфолейкоза устанавливается на основании нескольких критериев:

  • Увеличение количества зрелых лимфоцитов в периферической крови.
  • Увеличение количества лимфоцитов в пунктате костного мозга.
  • Подтверждение клоновой природы лимфоцитов с помощью специальных методов лабораторной диагностики.

Лечение хронического лимфолейкоза

Выбор тактики лечения будет зависеть от множества факторов:

  • Распространенность патологического процесса.
  • Наличия определенных симптомов.
  • Клеточных и хромосомных аномалии.

Одним из важных вопросов является выбор времени начала терапии, если при острых лейкозах необходимость лечения не вызывает сомнений,  то при вялотекущих или тлеющих хронических лейкозах раннее начало лечения не приводит к улучшению продолжительности жизни, а только ухудшает её качество.

На сегодняшний день радикальной терапии ХЛЛ нет. В рамках лечения используются глюкокортикостероиды, алкилирующие препараты, полихимиотерапия, таргетная терапия, ВПХТ.

  • Глюкокортикостероиды – самостоятельно применяются только при возникновении аутоиммунных осложнений ХЛЛ, таких как аутоиммунная гемолитическая анемия и тромбоцитопения. В противном случае имеется высокий риск нарушения и без того сниженного иммунитета, что приводит к развитию смертельных септических осложнений.
  • Алкилируюие препараты – хлорамбуцил и циклофосфамид, могут применяться с глюкокортикостероидами. Эти схемы не вызывают полных ремиссий, их назначают при наличии противопоказаний к флудорабину.
  • Флудорабин – это препарат антиметаболического действия. Используется в схемах с циклофосфаном и мабтерой. Также используются схемы COP, CVP, CHOP.
  • Из новых методов лечения используется биоиммунотерапия, основанная на применении моноклональных антител, которые действуют только на опухолевые клетки и уничтожают их, здоровые ткани при этом не страдают.
  • При отсутствии эффекта от проводимого лечения решается вопрос о применении высокодозной полихимиотерапии с последующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Прогноз при лейкозах

Прогноз заболевания будет зависеть от формы лейкоза:

  • ОЛЛ –  95%  больных детей выходят в полную ремиссию, у 70-80% детей ремиссия длится более 5 лет, в этом случае их считают здоровыми. Если возникает рецидив, то все равно есть большой шанс достичь полной ремиссии. Взрослые люди старше 30 лет этой формой заболевания болеют редко, у них ремиссии удается достичь в 15-25% случаев.
  • ОМЛ– ремиссии удается достичь в 60-70% случаев, её продолжительность в среднем составляет 15 месяцев. У трети больных она длится более 2-х лет, часть больных имеет стойкую ремиссию.
  • Хронический лимфолейкоз – эта форма заболевания характеризуется медленно прогрессирующим течением, продолжительность жизни может достигать несколько десятилетий при ранней стадии процесса. Но в среднем продолжительность жизни составляет около 5 лет после постановки диагноза. Учитывая пожилой возраст таких пациентов, смерть может наступить и не от связанных с лейкозом причин.
  • Хронический миелолейкоз – в среднем больные живут 3-4 года после постановки диагноза, в большинстве случаев гибель происходит в период бластного криза, выживаемость после него редко превышает 12 месяцев.

Профилактика лейкозов

На сегодняшний день профилактики лейкозов не существует.

comments powered by HyperComments